教育新闻网佛罗里达州斯克里普斯研究所的科学家们已经确定了一种名为 GPR158 的不寻常脑细胞受体的近原子级结构，该受体与抑郁和焦虑有关。
结构研究揭示了受体及其调节复合物，促进了对基本细胞受体生物学的理解。它还有助于开发旨在阻断 GPR158 的潜在疗法，作为治疗抑郁症、焦虑症和可能的其他情绪障碍的策略。
在这项于 11 月 18 日发表在《科学》杂志上的研究中，研究人员使用超冷单粒子电子显微镜或冷冻电镜，以大约十亿分之一米的分辨率绘制了原子结构图。 GPR158，无论是单独使用还是与一组介导其活性的蛋白质结合时。
主要作者 Kirill Martemyanov 博士说：“我们研究这种受体已有 10 多年，并对其进行了大量生物学研究，因此第一次看到它的组织方式真的很令人欣慰。”斯克里普斯研究中心神经科学系教授兼系主任。
临床抑郁症，也称为重度抑郁症，估计在任何一年都会影响大约 2000 万人。目前的治疗方法适用于其他已知的受体，包括单胺，但并不总是对所有人都有效，因此需要替代选择。
Martemyanov 和他的团队在 2018 年的一项研究中发现，GPR158 在被诊断患有重度抑郁症的人死亡时的前额叶皮层中以异常高的水平存在。他们还发现，将小鼠置于慢性压力下会增加小鼠前额叶皮层中这种受体的水平，导致类似抑郁的行为——而消除慢性压力小鼠中 GPR158 的活性使它们能够抵抗抑郁和压力的影响。此外，GPR158 受体的活性也与前列腺癌有关。
从历史上看，GPR158 并不容易研究。它被称为“孤儿受体”，因为科学家们尚未确定负责以类似于翻转开关的方式“开启”其信号功能的分子。该受体也被认为是不寻常的，因为在大脑中，与其家族中的大多数受体不同，它与称为 RGS 信号传导复合物的蛋白质复合物密切相关。RGS 是“G 蛋白信号调节剂”的缩写，它是细胞信号传导的强大制动器。但是，目前尚不清楚 GPR158 为何会使用它。
在这项新研究中，解析受体的结构为了解 GPR158 的工作原理提供了许多见解。首先，科学家发现它结合 RGS 复合物的方式与许多受体通常与其常规传感器结合的方式相同，从而产生了使用 RGS 蛋白作为其信号转导手段的想法。其次，该结构表明受体作为由磷脂稳定的 GPR158 蛋白的两个相互连接的副本存在。
“这些是与脂肪相关的分子，可以有效地将受体的两半钉在一起”，Martemyanov 解释说。
最后，在面向细胞外部的受体的另一侧，揭示了一个称为缓存域的不寻常模块。作者认为缓存域是激活 GPR158 分子的陷阱。之前从未在这些类型的受体中观察到缓存域，这证明了这种孤儿受体的独特生物学特性。
第一作者、Martemyanov 实验室的科学家 Dipak Patil 博士说，解决这个结构提供了许多新的见解。
